Аутизм

Введення

Аутизм — складне захворювання нервової системи, поширення якого суттєво зростає протягом останніх двох десятиліть, внаслідок різкого збільшення використання гліфосату (активного інгредієнта у гербіциді Roundup) на основні продовольчої культури. Незважаючи на те, що кореляція не обов’язково означає причинно-наслідкові зв’язки, існує безліч механізмів, через які порушення гліфосату в організмі людини та мікрофлори кишечника може викликати багато біологічних симптомів та показників, пов’язаних з аутизмом.

Примітно, що миші можуть піддатись дії синдрому, що дуже схожий на людський аутизм, і вчені змогли створити декілька порід мишей, які демонструють дефіцит соціально-комунікативного аутизму. Ці елементи виявилися дуже корисними, адже допомогли нам зрозуміти патологію аутизму людини, навіть якщо відображення не є досконалим. Одним з них є природний інбредний елемент, відомий як BTBR T + tf / J мишей. Інша модель миші була сформована, піддаючи мозок миші токсичними хімікатами, що симулюють вірусну інфекцію під час вагітності, і це призвело до вираження аутизм-подібної поведінки у багатьох мишенят. Найдивніше у цьому експерименті завдяки своїй специфіці є те, що вчені змогли створити аутизм у мишей, просто позбавивши здатність мозку виробляти важливу біологічну молекулу, що називається гепарановий сульфат, шляхом дезактивації в мозку гена, який кодує специфічний фермент, необхідний для його синтезу. Це маніпулювання було зроблено при народженні. Автори написали в статті: «Ці чудесні миші-мутанти повторюють майже весь спектр аутичних симптомів, у тому числі порушень соціальної взаємодії, вираження стереотипної і повторюваної поведінки, та порушення ультразвукової вокалізації». Багато унікальних особливостей, які виявляються в цих моделях, особливо щодо порушення роботи мікроорганів з кишечником, дозволили провести паралелі з аутизмом у дітей.

Гліфосат широко використовується у сільському господарстві як на генно-інженерних культурах Roundup-Ready, так і на інших культурах, таких як пшениця та цукрова тростина, як осушувач безпосередньо перед урожаєм. Наше харчування сильно забруднене гліфосатом, і багато дітей в Америці щоденно піддаються впливу цього токсичного хімікату. Статистика, який надходить від Центрів контролю захворювань, щодо частоти аутизму в США показує, що захворюваність на 2017 рік набагато вища, ніж у будь-який попередній рік.

Сульфат гепарану і мозкові шлуночки

Той факт, що маніпуляція є настільки специфічною для гепарану сульфату, і достатня для стимулювання аутизму у мишей, свідчить про те, що недоліки мозку у гепарановому сульфаті можуть бути ключовою причиною в аутизмі людини. Дійсно, багато генетичних мутацій, пов’язаних з аутизмом, пов’язані і з ферментами, які є синтезом так званої позаклітинної матриці. Це неклітинний компонент тканин та органів, який не тільки забезпечує фізичну опору, але також ініціює та проводить безліч біомеханічних та біохімічних сигналів, що регулюють клінічні фізіологічні реакції на стимулятори навколишнього середовища. Ряд мутацій, пов’язаних з аутизмом людини, протікають у наборі генів, які називаються «глікогеном». Вони кодують білки та ліпіди, пов’язані з гепарановим сульфатом у матриці, утворюючи «гепаранові сульфатові протеоглікани» (HSPGs) або ферменти залучені до «глікозилування» — зв’язування елементу сульфату та аналогічних складних молекул ЦНЗ з цими білками та ліпідами.

Шлуночки мозку — це мережа порожнин у середині мозку, наповнена спинномозковою рідиною. Гепарану сульфат (ГС) виділяється у шлуночках, виявлених у структурах, що називаються «фрактони», що утворюють нішу стовбурових клітин, яка ініціює нейрогенез. Під керівництвом HSPG в цих спеціалізованих позаклітинних матричних зонах, стовбурові клітини диференціюються в спеціалізовані клітини і мігрують в мозок, щоб замінити пошкоджені нейрони. Дослідження на мишах показали, що порушення роботи ферменту, необхідного для синтезу ГС на ранніх етапах розвитку ембріонів миші, призводить до серйозних порушень розвитку мозку.

Я вже згадував раніше про появу інбредних BTBR мишей, які були досліджені через їх аутистичний профіль. Подібно до того, як миші з порушеною синтезом ГС в мозку, ці BTBR миші також демонструють дефіцит ГС у мозку. Морфологічний розвиток мозку виявляється стабільним, але у ньому відсутня порожниста частина тіла, товста смуга нервових волокон, яка з’єднує дві півкулі мозку і утворює дах над шлуночками. Він складається з щільних смуг білої речовини, що складається з великих аксонів, оточені мієліновою оболонкою. У дітей з аутизмом також виявлено аномальну білу речовина в мієліновій оболонці мозку, що також руйнуються у воді. Примітно, що деякі люди народжуються без мозолистого тіла або з її меншим еквівалентом, і можуть спокійно функціонувати в суспільстві. Проте дослідження показало, що майже половина дітей з цим дефектом мали ознаки аутизму .

Миші BTBR: проблеми з кишкою

Насіннєве дослідження на цих мишах BTBR виявило специфічні розлади в кишечнику, які були припущені, що призводять до неврологічних ефектів через взаємодію вздовж осі кишечника та мозку. Найбільш гострий розлад, що спостерігався, був порушенням синтезу жовчних кислот у печінці та їх подальшої модифікації кишковими бактеріями. Як правило, печінка синтезує жовчні кислоти з холестерину і кон’югатиме їх або з таурином, або з гліцином, перш ніж відправити їх у кишку або буферизацію їх у жовчному міхурі. Вона відповідальна за специфічні види кишкових бактерій, головним чином біфідобактерій, для декон’югування конюгованих жовчних кислот, звільнення молекули таурину або гліцину для подальшого обміну речовин. Це необхідний крок, перш ніж жовчні кислоти можуть бути додатково модифіковані іншими бактеріями кишечника, зокрема вид Blautia, у вторинні жовчні кислоти. Таким чином, існує безліч різних варіантів жовчних кислот, і різні форми мають різні сигнальні ефекти, що впливають на перистальтики та цілісність бар’єру кишечника.

Виявлено, що ці миші BTBR мають дефіцит синтезу жовчних кислот у печінці, а також додатковий дефіцит їх декон’юґрації та їх перетворення на вторинні жовчні кислоти мікробіотою. Це співпало з помітним зниженням популяцій біфідобактерій та Blautia.

Чи викликає гліфосат аутизм у мишей BTBR?

Легко стверджувати, що ці порушення можуть бути частково пов’язані з експозицією гліфосату. Ці миші є потомством декількох поколінь інбредних лабораторних мишей, яких постійно годували стійкою дієтою гліфосату, виготовлених з генетично модифікованих кукурудзи Roundup-Ready та соєвих культур. Зменшення кількості жовчних кислот у кожному поколінні та пряма токсичність гліфосату до певних видів бактерій можуть змінити мікробний розподіл з часом. Таким чином, мікроби кишечника, які передавалися з покоління в покоління, могли спричинити патологічне поширення, яке впливає на гліфосат, який діє як антибіотик та фермент-порушник.

Синтез жовчних кислот головним чином залежить від ферментів цитохрому Р450 (CYP) в печінці. Показано, що гліфосат суттєво знижує експресію ферменту CYP у печінці щурів. Дослідження мікробіоти птиці показало, що біфідобактерії були особливо чутливими до гліфосату в порівнянні з усіма іншими вивченими видами. Логічно, що біфідобактерії страждають від експозиції гліфосату через їх роль у декон’югуванні жовчних кислот, оскільки гліфосат, як очікується, замінить гліцин під час етапу кон’югації через те, що він є амінокислотний аналог гліцину. Біфідобактеріям буде поставлено завдання знищити гліфосат з жовчних кислот, а потім буде безпосередньо впливати на вивільнену молекулу гліфосату.

Миші BTBR також демонстрували порушення синтезу серотоніну, що призвело до сповільненого стискання, виникнення запорів та надлишків бактерій тонкої кишки (SIBO). Це теж легко пояснюється гліфосатом, оскільки він значною мірою порушує синтез амінокислот через шікімантний шлях. Мікроби кишечника виробляють ці незамінні амінокислоти, щоб забезпечити функціонування їх господарів, і один з них, триптофан, є попередником серотоніну. Крім того, мишам BTBR знизили рівні ацетату в кишечнику — коротколанцюгові жирні кислоти, які звичайно продукуються мікроорганізмами кишечника, особливо біфідобактеріями, під час переробки жиру та є важливим паливом у циклі Кребса для отримання енергії. Дефіцит ацетату в кишечнику також спостерігався при аутизмі людини, і це було пов’язано з дефіцитом біфідобактерій.

Дослідження мишей, що зазнали гліфосату

Вплив чоловічих клітин на глібіози на основі гербіцидів протягом ювенільного та дорослого періоду призвело до значного зниження рівня серотоніну в ядрах мозку. Це було пов’язано з втратою ваги, зниженням опорно-рухової активності та збільшенням тривожності та депресивної поведінки. Серотонін, незалежно від того, продукується в мозку чи кишечнику, сульфатується транзитом, а мелатонін, який походить від серотоніну, також сульфатований. Ми стверджували в документі, опублікованому в 2015 році, що гліфосат може співпрацювати з алюмінієм для індукції дисбіозу кишечника та порушення функції шишковидної залози в мозку. Шипова залоза виробляє сульфатний мелатонін і розподіляє його в цереброспінальній рідині шлуночків під час сну. Ми стверджували, що важлива роль для мелатоніну полягає в тому, щоб доставити сульфат до нейронів, щоб збільшити постачання сульфату в HSPGs. Гепаран сульфат відіграє значну роль у кліренсі клітинних відходів, що є важливим аспектом сну. І порушення сну є загальною ознакою аутизму. Таким чином, це наближається до закриття розриву між дефіцитом гепарану сульфату, що спостерігається в мозку мишей BTBR та їх шлунково-кишкових розладів.

Таурин: Чудова молекула?

Ще до того, як я дізнався про слово гліфосат, я опублікував статтю разом з іншими колегами під назвою: «Чи є енцефалопатія механізмом відновлення сульфату при аутизмі?». У цій статті ми обговорили вирішальну роль гепарану сульфату в мозку та потенційний зв’язок з аутизмом. Ми запропонували, що таурин відіграє центральну роль у відновленні постачання сульфату мозку в стресові умови. Цікаво, що людські клітини не здатні метаболізувати таурин, але дієтичний таурин може бути перетворено в сульфат кишковими мікробами. У мозку, серці і печінці всі зберігають велику кількість таурину, і цей таурин випускається в обіг при енцефалопатії (набряк головного мозку) або під час серцевого нападу. Далі цей таурин поглинається печінкою з жовчними кислотами. Таурин, отриманий декон’югуючими мікробами кишечника, може потім окислюватися до сульфату, щоб посилити поставки в крові. Я підозрюю, що жовчні кислоти відіграють вирішальну роль у полегшенні реакції, яка звільняє сульфатну частку з таурину, можливо, закріплюючи молекулу таурину в бактеріальній мембрані. Подальше окиснення сульфіт оксидазою дає сульфат. Дію гліфосату на біфідобактерії буде перешкоджати виробництву сульфату з таурину кишковими мікробами, через ушкодження здатності відокремити таурин від жовчних кислот.

Зростання клостридії та аутизм, викликаний вакцинами

Зовсім інша модель мишей аутизму передбачає експозицію вагітної греблі миші на вірусоподібні частинки під час вагітності. Два публікації, що описують один такий експеримент, привернули значну увагу ЗМІ, зокрема, тому що вони продемонстрували зв’язок між конкретним профілем мікробної колонізації кишечника в дамбі та сприйнятливістю до аутизму в мишенят. Мишеня не тільки виявило класичну поведінку аутизму, але також мало ознаки «езорганізованої кіркової цитоархітектури» в межах певного регіону в соматосенсорній корі головного мозку, що демонструє порушення архітектури розвитку мозку.

Автори зазначили, що аутистичний профіль виникає тільки в тому випадку, якщо опора має надмірне накопичення специфічного ниткоподібного елементу Clostridia в кишечнику, що, в свою чергу, призвело до вираження імунної відповіді типу Th17 з імунною системою греблі. Зв’язок між кишечником і мозком призвела, надзвичайно, до сигнального каскаду, який мав безпосередній вплив на розвиток плодів. Вірусоподібні частки, так звані «поліінозінічні: поліцитидилова кислота», вводили в мозок плоду в ембріональний день. Ці частинки не є формою життя, але вони обдурюють імунну систему мозку, вважаючи, що в мозку було введене вірусом, і саме сама імунна реакція, а не вірусна інфекція, викликає надмірну реакцію, негативно впливає на розвиток мозку у нащадків І ще більш дивним є те, що дефекти розвиваються в мишенят тільки в тому випадку, якщо існує особливе розподіл мікробів кишечника, що сприяють виникненню філаментних видів Clostridia.

Раніше проведене дослідження з використанням тієї самої моделі миші для ін’єкції вагітної греблі з полі (І: С) зв’язками переростання клостридії до виділення певних специфічних токсинів і, примітно, пов’язує ці токсини безпосередньо з аутизмом. Кілька видів Clostridia виробляють токсичні фенольні метаболіти, такі як 4-етилфенилсульфат (4ЕПС) та п-крезолсульфат. Нащадки відкритих гребних мишей демонстрували яскраве 45-кратне збільшення рівнів сироватки крові 4 ЕПС, а також підвищений рівень р-крезол сульфату. Це було пов’язано з підвищеним рівнем запальних факторів у материнській крові, плаценті та аміонічній рідині. Примітно, що 3-тижневий курс лікування молодих здорових мишей із 4 ЕПС калієвих солей було достатньо для того, щоб викликати аутичні симптоми у цих мишей. Крім того, пробіотична терапія з видом Bacteroides fragilis покращує аутичні симптоми у потомства, що виявляються під впливом полі.

Ці насіннєві експерименти передбачають, що надлишок видів Clostridia в кишечнику може потенційно викликати подібну реакцію у вагітної жінки, яка отримує вакцину проти грипу. У згаданому вище дослідженні про домашню птицю, було виявлено чіткий недолік чутливості до гліфосату серед різних видів Clostridia. Гліфосат також спонукає до витоку бар’єру в кишечнику, ймовірно, частково через порушення гемостазу жовчних кислот, як це спостерігалося в дослідженні на мишах BTBR, але також через його індукцію сингуляції зонуліну в ентероцити середньої кишки, безпосередньо викликаючи відкриття бар’єру. Витікаючий бар’єр для кишечника призводить до витоку бар’єру в мозку, і це дозволить частки вірусу вакцинного грипу отримати доступ до мозку матері, викликаючи запальні реакції та отриманий каскад сигналізації, який змінює розвиток плоду. Розлад мозку цуценят відбувався всередині соматосенсорної кори. Інтригує те, що розвиток нервових волокон у порожнині корпусу, що з’єднує соматосенсорну кори між двома півкуль, залежить від активності нейронів у соматосенсорній корі, яка може бути пригнічена певними токсинами, такими як правцевий токсин.

Гуманітарні дослідження узгоджуються з дослідженнями миші

У недавньому дослідженні Вільяма Шоу задіяний набір триплетів, двох хлопців та дівчини. Обидва хлопчика були діагностовані аутизм, і у дівчини було захворювання нападу. Встановлено, що у всіх трьох дітей високий вміст гліфосату в сечі. Вони також мали надмірне представлення видів Clostridia в кишечнику, які були запропоновані сприяти процесу захворювання шляхом вивільнення токсичних фенольних метаболітів. Ще одне дослідження з 2017 р. На мікробіомі кишечника дітей з аутизмом із запаленням кишечника в порівнянні з нормальним контролем показало зменшення виду Blautia (порушення метаболізму жовчних кислот) та збільшення кількох видів Clostridia, які були пов’язані з пониженням рівня триптофану та порушенням гомеостазу серотоніну, а також виділенням Th17, все це узгоджується з різними дослідженнями моделі миші.

Висновок

Таким чином, з порушенням мікробіома кишечника (який може бути викликаний гліфосатом) призводить до витоку кишкового і мозкового, плацентарного бар’єрів. Це дозволяє токсичним речовинам, таким як алюміній, фенольні сполуки та гліфосат, а також живі віруси та ендотоксини з вакцин, вторгнутися у головний мозок і, порушуючи плацентарний бар’єр, завдати шкоди плоду. Імунна реакція на передозування порушує розвиток нейронів і спричиняє аутизм, як поведінку мишенят і у дітей.

BTBR миші піддались аутизму після багатьох поколінь інбридингу під час експозиції гліфосату в лабораторії. Було б дуже цікаво дізнатись, що станеться, якщо групі BTBR мишей буде забезпечено поживну органічну дієту та чисту воду і дозволено розмножуватися кілька поколінь. Чи можуть нащадки зрештою втратити діагноз аутизму? Якщо б вони це зробили, це багато говорить нам про важливість органічної дієти для здоров’я людини і значно посилить думку про те, що гліфосат є причинним чинником аутизму.